mBio：30年来首次找到调控HIV-1复制的“关键开关”
近年来，对HIV的相关研究层出不穷，从鸡尾酒疗法到基因层面的研究，从HIV疫苗的研制到首次清除小鼠体内的HIV病毒，尽管一些前沿的技术仍未能在临床上使用，但是这些研究为我们逐步揭开了HIV的神秘面纱，为实现HIV治愈提供了新希望。
2019年9月24日，美国加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员发表在mBio期刊上的一项研究结果显示，通过基因测序技术实现了三十年来第一次找到了抑制HIV的“关键开关”。
《长链非编码RNA HEAL通过对HIV-1启动子的表观遗传学调控来控制HIV-1复制》
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长链非编码RNA的作用
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在过去的几十年中，DNA一直被认为是生命遗传信息存储和传递的核心物质，决定了生物遗传性状。随着基因技术的成熟，科学家们发现除DNA外，细胞内一些特殊的物质也可以通过多种途径影响生物性状的表达，甚至能够实现遗传，研究这种在基因水平上修饰的学说称为表观遗传学 。
长链非编码RNA（LncRNA）是细胞内的一种特殊的RNA分子，不参与编码翻译过程，而是通过转录沉默、转录激活、染色体修饰、核内运输等途径发挥重要功能。
本研究中的这种长链非编码RNA成为HIV-1增强型LncRNA(HEAL)。正是通过这样的表观遗传学途径调控HIV-1的复制，成为HIV-1复制的“开关”。
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HEAL怎样调控HIV复制
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研究人员在对HIV-1感染的原代单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs）中的LncRNA表达进行基因组分析时，发现了一个特殊的LncRNA分子在HIV-1复制过程中表达上调，将其命名为HIV-1增强型LncRNA（HEAL）。
Circos图显示了在HIV-1感染后巨噬细胞中有表达差异的LncRNAs（红色和蓝色分别表示上调和下调）
研究人员发现，HEAL的表达被不同区域的三个短发夹RNA（shRNA）沉默，且大大降低GP120 mRNA的水平。通过对HEAL基因进行ASO转染、Cas9编辑等进行干扰发现，抑制HEAL的表达的同时也抑制了病毒复制（P均小于0.05）。
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HEAL与FUS的共同作用
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随后的研究证明，HEAL能与FUS结合形成复合物介导HIV-1的复制调控。HIV-1感染后会增强HEAL的表达使得HEAL与FUS蛋白互相作用，增加HIV启动子上的HEAL-FUS的结合。HEAL-FUS复合物募集组蛋白乙酰转移酶P300来增强HK27ac的修饰，从而导致P-TEFB在HIV启动子上富集并进行转录。
HEAL和FUS共同介导的HIV-1复制调控
HEAL-FUS复合物在细胞周期蛋白依赖性激酶2基因（CDK2）启动子处富集，以增强CDK2的表达。值得注意的是，当在培养基上停止AZT治疗后，经RNA干扰等技术敲低或敲除HEAL可以防止T细胞和小胶质细胞中HIV-1复发。
结论
1、长链非编码HIV-1增强型RNA（HEAL）是三十年来首次确定的，能对HIV-1复制进行表观遗传调控的“开关”。
2、研究证实，HEAL是多种HIV-1毒株的广泛增强剂，抑制或沉默HEAL能明显抑制HIV-1的复制。
3、HEAL能与RNA结合蛋白FUS形成复合物，通过至少两种机制促进HIV复制。
4、目前该研究处于体外细胞实验阶段，尚未进行动物实验，但现有研究结果表明，该靶点有望成为未来的治疗靶点。
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